一九五一年至一九五二年，纳博科夫收到哈佛大学的讲学邀请，专门花时间编写了关于《堂吉诃德》的讲稿，作为哈佛通识课程人文学科二的讲授内容，讨论小说发展的起点。该门课程的讲稿经过资料汇总、编辑整理后出版，名为《<堂吉诃德>讲稿》，与《文学讲稿》和《俄罗斯文学讲稿》一同构成“纳博科夫文学讲稿三种”。 有人将《堂吉诃德》赞为有史以来写下的最杰出的小说，创造了文学史上经典不衰的人物形象——饱受身体与精神双重折磨的堂吉诃德和他粗俗滑稽的扈从桑丘·潘沙。在作者塞万提斯的笔下，他们上演了一出出令人捧腹大笑的喜剧。塞万提斯毫不畏惧地对神职人员加以嘲弄，结合当时西班牙宗教法庭和政治压迫的历史背景，小说的幽默中包含了“哲学的洞悉和真正的人性的深度”。 然而，在纳博科夫看来，以上都是胡说八道。 纳博科夫认为，《堂吉诃德》是一部十分原始粗糙的小说，属于流浪汉和无赖的冒险故事一类，结构松散、杂乱无章。《堂吉诃德》的第一部和第二部并不连贯，前后情节多有出入，可见塞万提斯在创作时的随意。与作者同时代的读者常常会因为小说中的段子如蠢驴、受折磨的动物、流血的鼻子等笑破肚皮，但对于现代的读者来说，这部书是有史以来写下的最难以容忍、最缺乏人性的书之一。此外，作者也沾染了他那个时代大多数的错误和偏见——他容忍宗教法庭，赞同对异教徒的残杀。 但是不管怎么说，塞万提斯的天赋才能拯救了这部小说，他拥有一个艺术家的直觉，成功地将小说中不连贯的部分组合在一起，并且在创作他可怜的主人公的时候，他的艺术超越了他的偏见。堂吉诃德的形象经历了漫长的蜕变，从一开始讨人厌的乡绅吉贾诺老爷，到伸张正义的疯子骑士堂吉诃德，到最后幡然醒悟的善人吉贾诺，这个善良的骑士脱离了原作和他的祖国，游历世界，穿越了人类思想的丛林与冻原，成了温和、可怜、无私、豪侠的代表。